內容摘要：導致結核病的結核分枝桿菌的掃描電子顯微照片。Credit: NIAID神秘的地球uux.cn）據by University of Cambridge：科學家們可能已經解決了為什么阿什肯納茲猶太人更容易
導致結核病的結核分枝桿菌的掃描電子顯微照片。Credit: NIAID
（神秘的罕見護阿核病害地球uux.cn）據by University of Cambridge：科學家們可能已經解決了為什么阿什肯納茲猶太人更容易患一種罕見的遺傳病，即戈謝病，遺傳猶太
這個問題的保納茲答案可能有助于解決關于他們是否更不易患結核病的爭論。
在今天（2月6日）發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的什肯受結一項研究中，劍橋大學的人免科學家與荷蘭、西班牙和美國賓夕法尼亞州的戈謝病同事們表明，造成戈謝病的罕見護阿核病害相同生物學機制也能有效清除結核病感染。
這一發現是遺傳猶太在研究斑馬魚對結核病的易感性時發現的，它表明，保納茲增加戈謝風險的什肯受結基因變體也可以預防結核病，這給了它們一個選擇性的人免
優勢，即使這些變體更可能代代相傳。戈謝病
2021，罕見護阿核病害估計全世界有1060萬人罹患結核病，遺傳猶太160萬人死于該病。大多數人都能自己清除感染，然而，只有大約1/20的人會繼續發展成這種疾病。
劍橋大學和劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室的Lalita Ramakrishnan教授及其同事對是什么使一些人容易感染結核病而其他人似乎受到了保護感興趣。她用斑馬魚來模擬人類疾病，因為操縱斑馬魚的基因相對容易，而且它們的免疫系統與人類有許多相似之處。
在他們的研究中，她的團隊先前發現，突變破壞溶酶體對蛋白質的消化的斑馬魚更容易感染結核病。溶酶體是我們細胞的組成部分，利用酶分解不需要的物質，包括蛋白質和脂肪。當突變影響這些酶的產生時，會導致有毒物質的積累。
巨噬細胞是一種易受這種積聚影響的細胞，它是一種“吃”有毒物質（包括細菌和廢物）的免疫細胞。在溶酶體疾病中，由于溶酶體中未消化物質的積累，巨噬細胞變大，移動緩慢，阻礙了它們抵抗感染的能力。
Ramakrishnan教授說：“巨噬細胞需要快速移動，以攻擊入侵的細菌和病毒。它們的名字意味著‘大食者’，這正是它們所做的。但由于溶酶體紊亂，它們無法分解所吃的食物，這使它們變得臃腫、遲鈍，無法履行職責。”
然而，當Ramakrishnan和他的同事模擬了一種被稱為Gaucher病的溶酶體貯積癥時，他們發現了一些意想不到的東西：結核病的耐藥性而非易感性。
戈謝病是一種罕見的疾病，在普通人群中，大約每40000至60000名新生兒中就有一人患有戈謝病，但在阿什肯納茲猶太人中，發病率明顯高于每800名新生兒中有一人。在大多數情況下，這種疾病可能相對輕微，癥狀包括脾臟和肝臟腫大以及貧血，大約三分之二攜帶兩種最常見基因變體的人不知道自己是攜帶者。
當研究人員對斑馬魚進行了基因改造，使其具有導致戈謝病的基因變體，這在阿什肯納茲猶太人中很常見，正如預期的那樣，他們的巨噬細胞變大，無法分解有毒物質，在這種情況下，是一種不尋常的脂肪（稱為鞘脂），而不是蛋白質。但當研究小組將這些魚暴露于結核病時，他們意外地發現，這些魚對感染有抵抗力，而不是易感。
這種抗感染的原因是高謝病中巨噬細胞內積聚的脂肪化學物質，稱為葡糖基鞘氨醇。葡萄糖基鞘氨醇被發現是一種類似洗滌劑的殺微生物劑，可以在幾分鐘內通過破壞結核分枝桿菌的細胞壁殺死它們。
Ramakrishnan教授補充道，“我們不知不覺地陷入了一場在人類遺傳學上持續了幾十年的爭論：我們所知道的阿什肯納茲猶太人患戈謝病的風險更大，是不是不太可能感染結核病？答案似乎是肯定的。”
阿什肯納茲猶太僑民經歷了幾個世紀的迫害，經常被迫住在貧民區，從一個國家遷移到另一個國家。他們幾乎肯定會接觸結核病，結核病在生活條件較差和人口稠密的城市地區傳播得更廣。
盡管這種基因突變與戈謝病有關，但它使人們對結核病更具抵抗力的事實很可能超過了戈謝病的潛在健身成本。這將增加受影響個體將其基因傳遞給后代的可能性，從而在人群中傳播突變。類似的現象也出現在一些攜帶基因變體的人身上，這些基因變體可以保護他們免受瘧疾的侵害，但如果存在一個以上的副本，就會導致有害的貧血甚至鐮狀細胞病。
然而，與鐮狀細胞性貧血的例子不同，只有攜帶兩份Gaucher基因變體（父母各一份）的個體才可能受到結核病的保護。這是因為一個“健康”的基因產生了足夠的酶來清除巨噬細胞的積聚物質，從而去除了抗菌基質。
該論文的合著者、劍橋大學的蒂莫西·考克斯教授補充道，“我們的發現可能為結核病的新治療方法提供線索。模擬戈謝病效應的藥物，特別是葡糖基鞘氨醇的積累，可能會對結核病產生抗微生物作用。”
該論文的另一位合著者、萊頓大學的漢斯·艾茨教授已經設計了幾種這樣的藥物。因為這些藥物只需要在相對較短的時間內服用，任何副作用都應該是有限的和暫時的。
